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一文讀懂臨床新藥開發流程 :從研發到上市

發布時間 :2023-2-21 訪問人數 :1872
創新藥的研究開發是一件投資大 、周期長 、風險高的事情 。數據顯示 ,在國外 ,研發一款新藥平均研發成本是5-20億美元 ,最高甚至可達50億美元 ,平均周期超過10年 。在國內 ,一款創新藥 ,平均研發時間是12年-15年 ,平均資金投入是15億-20億元人民幣 。

一般來說 ,新藥研發到上市會需要經過以下幾個階段 :

臨床前研究

1. 藥物的研究開發(2-10年不等)

這一步是尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物 。以小分子化合物藥為例 ,包括藥物靶點的確認 、化合物的合成 、活性化合物的篩選 、主要藥效研究 、體內 、體外試驗等步驟 。


2. 臨床前實驗

這一步是持續的動物實驗(3-6年不等)

包括藥理學研究(藥效學 、藥動學) 、毒理學研究(急毒 、長毒 、致癌 、致突變 、生殖毒性)


臨床試驗申請(IND)

一般流程包括 :準備IND材料 、遞交IND 、藥品評價和研究中心(CDER)初步審查 、安全性審查 、作出答複 。


▉ 三期臨床試驗
然後到了十分重要的階段 :人體試驗(3-7年) 。人體試驗共分三期 :

• Ⅰ期臨床 20-100例 ,正常人 ,主要進行安全性評價 。

• Ⅱ期臨床 100-300例 ,病人 ,主要進行有效性評價  。

• Ⅲ期臨床 300-5000例 ,病人 ,擴大樣本量 ,進一步評價 。

因為Ⅰ-Ⅲ 期臨床在整個藥物研發過程中非常重要 ,大獎國際重點講一下這部分 。

傳統意義上 ,新藥的臨床研究分為I/II/III期 ,後來 II 期又分成 IIa 和 IIb(很大程度上是因為腫瘤藥物研究) ,接著出現了 0 期研究的概念(很大程度上也是因為腫瘤藥物的研發) 。然後又有人提出 ,0/I 期為早期臨床研究 ,IIa 為中期臨床研究 ,IIb 和 III 期為晚期臨床研究 。


0 期

目的是在滿足一定的統計學要求的前提下 ,在有限的樣本量(通常不超過20) 、有限的時間內(每個患者的治療期常不超過數周) ,初步判斷一個研究藥物是否有效 、某個劑量是否有效 ,是否應繼續開發下去 ,附帶看一下某些療效判斷方法是否可行 。


從目的角度 ,0 期研究也是初步判斷藥物的效果 ,類似 II 期(尤其是IIa) ,所以 0 期的設計 ,類似 IIa 的單臂研究 ,但是由於樣本量小 、又要滿足一定的統計學要求 ,所以也有其特點 ,設計起來其實可能更為複雜 。


I 期

I 期通常摸索劑量(dose finding, dose-ranging) ,藥代(PK)和藥動(PD) ,樣本量也不大(一般不超過20 ,或者20左右) 。尤其是PD ,通常會使用交叉研究 ,因為交叉研究有其特點 ,適合此類設計目的 。


II 期

II 期是初步判斷療效的和安全性(其實安全性貫穿研發始終) ,所以一般稱為safety & activity研究(SA研究) 。有多種做法 ,根據不同的臨床疾病環境 ,以及既往數據等 ,可以采取單臂 ,平行對照的RCT 等 ,終點一般選擇surrogate ,而不是 clinical outcome 。如果分 IIa 和 IIb ,則 IIa 往往是單臂 ,樣本量一般不會過百 ;IIb 則往往是平行 RCT 。


III 期

III 期是嚴格的驗證藥物效果的驗證性臨床研究 。很多會議上介紹臨床研究 ,往往以此類研究為模版進行介紹 ,在假設檢驗的框架下進行介紹 。


新藥上市審批(NDA)

一般流程包括 :準備NDA材料 、提出NDA 、初步審查 、正式接受 、實質審評 ,再到材料評審和現場檢查,最後得到審評結果 。


申報資料主要由五大模塊組成 :

①行政和法規信息

②概述:藥物質量 、非臨床 、臨床試驗的高度概括
③藥品質量詳述
④非臨床研究報告
⑤臨床研究報告


NDA特殊審評程序

①優先審評(Priority Reviews)適用於能夠在治療 、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品 ,優先安排NDA審評 。


②加速審批(Accelerated Approval)用於治療嚴重或危及生命疾病的藥品 ,且存在合理並能夠測量的“替代終點”(Surrogate endpoint) ,即藥物預期的治療效果的指標 ,變通審評標準 ,利用“替代終點”審評 。


③快速通道(Fast-track)用於治療嚴重或危及生命疾病的藥品 ,且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求 ,早期介入 ,密切交流 ,分階段提交申報資料 。


上市後研究

這一階段為臨床監測期 :IV期臨床 ,受試者要大於2000例 ,同時要進行社會性考察 。


上市後再審批(一般上市後4-10年)

這一階段目的是重新審核NDA中的有效性安全性 。


新藥研發 ,特別是first in class ,可以說是一將功成萬骨枯 、九死一生的活兒 。據統計 ,90%的新藥會折戟在臨床階段 ,就算完成臨床研究還要麵臨嚴格的審核 。

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