恒瑞百濟信達科倫，數百藥企鏖戰出海3.0時代
！誰能業績驕人
？
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：2022-8-19 訪問人數
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如果說“出海”從前還是中國創新藥企的夢想
，那麽從2022年開始
，它已幾乎成了一種戰略上的標配
。據不完全統計
，開年至今
，國內共有超過100家藥企發生了“出海”事件
。光是上半年
，就有超過50家創新藥企在積極推進“出海”業務
，有的是已在FDA和歐盟遞交海外上市申請的“自主出海”
，還有的是與跨國製藥巨頭達成License-out戰略合作
。其中
，較為活躍的前十家企業分別是：恒瑞醫藥
、百濟神州
、君實生物
、翰森製藥、信達生物
、科倫藥業
、榮昌生物
、億帆醫藥
、和黃醫藥
，還有諾誠健華
。而從出海的產品趨勢上看
，也正在從以大分子創新藥向新型技術平台的轉向過程中
。以今年為例
，ADC藥物就幾乎一騎絕塵
，接棒了去年以單抗藥物為主的創新藥出海趨勢
。從科倫到石藥再到禮新等藥企
，國內產品的License-out正在讓這個賽道持續升溫
。不過
，License-out的漸入佳境仍不能掩蓋自主出海之路的“阻與長”
。從FDA近年的新藥審批趨勢能夠看到
，其標準正日漸趨嚴
。今年上半年
，FDA批準新藥數量僅為16款
，遠低於2021年和2020年同期的29款和26款
。且最近幾年
，其批準的新藥中Me-too和Me-better的比例已在逐年下降
，FIC和BIC的占比則在提升
。這也意味著
，產品競爭力將成為新藥出海首先要跨過的難關
。除此之外
，藥企的臨床開發能力
、海外申報注冊的能力
、商業化能力和全球產業鏈能力也都決定著全球化之路能走多遠
。根據西南證券的不完全統計
，目前國內有139個創新藥正在海外進行233項臨床試驗
，分屬於38家上市公司
。若按照臨床試驗項目數量來看
，百濟神州
、恒瑞醫藥
、加科思
、康方生物
、複星醫藥
、亞盛醫藥等公司可望憑借豐富的出海管線
，未來在海外市場收獲一席之地和高額回報
。其中
，百濟神州的替雷利珠單抗和澤布替尼
、康方生物的派安普利單抗
、綠葉製藥的LY03004和 LY03005
、君實生物的特瑞普利單抗
、騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗
、和黃醫藥的索凡替尼、億帆醫藥的F-62等處於NDA階段
。除此之外，隨著創新藥推進至關鍵臨床
，藥企也將並逐漸步入收獲期
。據不完全統計
，上述臨床試驗中目前有33個臨床項目處於III期
，有望於2023年-2024年上市
。其中
，恒瑞醫藥7個項目
，百濟神州6個項目
，君實生物4個項目
。而這些III期項目中
，也有很多被市場寄予厚望
。其中包括
，恒瑞的“雙艾方案”一線治療晚期肝細胞癌
；複宏漢霖的斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌和局部晚期/轉移性食管鱗癌
，特別是一線廣泛期小細胞肺癌
，在美國依然存在巨大的臨床需求
；貝達藥業的恩沙替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者
，與克唑替尼相比
，恩沙替尼PFS有顯著優勢
，以及百濟神州的帕米帕利一線治療鉑敏感複發性胃癌
，雖然數據尚未披露
，但目前全球尚無PARP抑製劑用於鉑敏感複發性胃癌的維持治療
，也有望成為“全球新”
。除了國際臨床試驗
，License-out更因能有效降低風險
，快速回籠資金
，而成為出海的主流方式
。不過
，License-out也有門檻
，國外企業在遴選產品時
，十分注重技術平台
，且通常需要合作產品進入臨床II期
。根據西南證券的統計
，今年上半年國內藥企的License-out數量超過20個
。隨著國內新藥創製水平的不斷提升
，國產創新藥的國際認可度穩步上升
，國產創新藥License-out金額也持續攀升
，目前約有共14個License-out項目的總交易金額超5億美元
。相比2021年以單抗藥物為出海主力
，今年的ADC似有比肩之勢
。截止發稿日
，涉及ADC的出海交易超過6筆
，遠超雙抗
、CAR-T等領域出海情況
。本就火熱的ADC（抗體偶聯藥物）賽道
，今年因DS-8201（Trastuzumab deruxtecan
；T-DXd
；ENHERTU®）好消息頻出又持續升溫
。在今年6月舉行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）第58屆年會上
，阿斯利康和第一三共聯合研發的ADC DS-8201因其III期臨床試驗DESTINY-Breast04數據證明獲益人群可從HER2陽性拓展至HER2低表達患者而收獲全場掌聲
。緊接著
，DS-8201在歐盟被批準用於既往接受過一種或多種基於抗HER2治療方案的HER2陽性轉移性乳腺癌患者
。DS-8201不僅為乳腺癌患者帶來新希望
，也讓ADC賽道煥發新生機
。今年8月
，科倫藥業發布公告展示了其控股子公司科倫博泰與默沙東進行的兩款ADC產品（項目A、B）有償獨家許可交易情況
。項目A為SKB-264
，是一款靶向TROP2的ADC
。科倫博泰以超14億美元的價格將SKB-264中國以外的研究
、開發
、生產製造和商業化權益許可給默沙東
。項目B藥物為一款用於治療實體瘤ADC藥物
，科倫博泰以9.36億美元將其全球範圍內研究
、開發
、生產製造與商業化權益售出
。而石藥集團子公司巨石生物以11.95億美元將抗Claudin 18.2 ADC產品SYSA1801在大中華地區以外地區的開發及商業化權益授予Elevation Oncology公司也受到頗多關注
。此外
，禮新醫藥超10億美元將Claudin18.2 ADC新藥LM-302的除大中華區和韓國外的全球權益授予Turning Point公司
；普眾發現與昂闊醫藥（OnCusp Therapeutics）就靶向CDH6的ADC產品AMT-707（CUSP06）開發和商業化權益達成許可協議
；多禧生物與強生就至多5個靶點開發新型ADC藥物達成合作……相比ADC賽道交易不斷
，單抗
、雙抗和CAR-T細胞療法賽道稍顯溫和
。今年年初
，君實與Coherus就TIGIT單抗JS006達成合作
。Coherus啟動行使JS006在美國和加拿大的許可選擇權
，向君實支付3500萬美元首付款
，最高達2.55億美元的開發
、申報和銷售裏程碑付款
，以及產品銷售淨額18％的銷售分成
。這也是君實與Coherus就PD-1單抗特瑞普利單抗注射液（商品名
：拓益）達成合作後的又一授權交易
。今年3月
，天演藥業與賽諾菲就天演藥業獨有的安全抗體SAFEbody®技術開展多靶點合作
，開發新一代掩蔽抗體候選藥物
，全部合作交易金額潛值25億美元以及特許權使用費
。這一消息也讓業內對抗體技術平台出海有了新的認識
。作為今年業內為數不多的出海雙抗藥物
，和鉑醫藥與阿斯利康超3.5億美元的合作點燃了今年4月的熱門話題
。和鉑醫藥與阿斯利康就CLDN18.2xCD3 雙特異性抗體HBM7022的開發與商業化達成全球對外授權協議
。HBM7022 是由和鉑醫藥基於公司 HCAb 的免疫細胞銜接器平台 HBICE® 開發的一種新型雙特異性抗體，目前正處於臨床前階段
。而信達
、馴鹿與Sana Biotechnology公司合作的好消息則掀起了業內對CAR-T細胞療法及技術平台海外授權的新一波關注
。馴鹿與信達授予Sana其BCMA CAR結構的非商業權利
，應用於Sana特定的細胞治療產品開發
。馴鹿和信達可獲得首付款以及有資格獲得最多6個產品
、約為2.04億美元的潛在開發
、注冊裏程碑付款和銷售分成
。今年4月
，普瑞金生物宣布與歐洲CellPoint B.V.公司就靶向BCMA的CAR-T細胞療法PRG-1801達成授權合作
。CellPoint B.V.公司將獲得普瑞金自主開發的PRG-1801用於血液腫瘤適應證的歐美權益
，並負責該產品在歐美地區的臨床開發和商業化
。普瑞金將獲得超過2000萬歐元的首付款
，以及金額可觀的各階段裏程碑付款和超過10％的商業化銷售提成
。總體而言
，ADC賽道已成今年出海主力軍之一
，單抗
、雙抗及CAR-T出海趨勢相對平穩
。相信隨著國內產品更加成熟
，會有越來越多的公司主動出海
；技術平台有新突破後
，也會迎來海外公司新一輪的青睞
。根據BCG的研究
，中國創新藥的出海已從產品授權驅動的1.0時代出發
，走過全球多中心臨床的2.0階段
，來到了自建或合作建立國際化營銷網絡的3.0時代
。在國際化戰略上
，各大藥企都在進行不遺餘力的投入和嚐試
。而率先進入3.0的藥企
，也將最先在出海中獲利
。以百濟神州為例
，其在海外建立的商業化團隊顯然也在發揮作用
。該公司中報顯示
，2022年上半年
，百悅澤（澤布替尼）在全球實現2.331億美元的銷售額
，同比大增261.3％
。其中在美國的銷售更增長5倍
，達到1.563億美元
。盡管已取得不俗的成績
，市場仍認為
，澤布替尼距離峰值銷售額還很遙遠
，主要原因是其核心適應證慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤(cLL/sLL)尚未獲批
。而該適應證也正是原研藥伊布替尼放量的關鍵
。4月12日
，經獨立審查委員會確認
，澤布替尼在複發或難治性(R/R) cLL/sLL患者中展現出優於伊布替尼的總緩解率
。考慮到澤布替尼在與伊布替尼的頭對頭試驗中勝出
，市場普遍預計澤布替尼通過FDA審批的概率將變大
，而其PDUFA日期預計為2023年1 月
，這一時間也因而成為被市場高度關注的時點
。不過
，雖然百濟神州的澤布替尼和傳奇生物的西達基奧侖賽
，都是以更優的臨床數據叩開了FDA的大門
。但今年以來
，FDA批準新藥的數量明顯減少且治療領域更加多樣
，這給即將出海的藥企提供了一個信號
：差異化創新已是勢在必行
。曾有專家指出
，全球大分子靶點超過100個
，中國的研發隻集中在最熱的前12％
，小分子前100的靶點中
，中國也隻集中研究前40％
。這讓中國創新藥企在六七年時間裏就用各種方式把全球賣得最好的藥都開發殆盡
，同質化競爭嚴重
。可反觀今年上半年FDA對新藥的批準動作
，已似乎在有意地“去同質化”
。其上半年批準的16款新藥中
，腫瘤藥物僅有4款
，占比約25％。而去年同期則高達12款
，占比44％
。其他獲批藥物的治療領域則包括失眠
、特應性皮炎
、血液類疾病等
。與此同時
，獲批企業也絕大部分為中小型生物技術公司
，高達10家
。而仔細盤點上半年的創新藥出海遇阻的案例
，也可以讓大獎國際一窺出海之路所要“踩的坑”
。從遇阻的原因來看
，信迪利單抗和索凡替尼幾乎都是因為均缺少代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗數據
；而特瑞普利單抗和艾貝格司亭α注射液則主要因為新冠疫情導致的現場核查受阻
。而這也給大獎國際的出海帶來了一個有益的啟示
，那就是在確保“創新性”和“差異化”的前提下
，在研究和申報程序上
，也應全麵符合美國藥品監管的體係要求
，這其中也包括美國患者的臨床數據和國際多中心臨床試驗
。而對於所有潛在的風險
，企業也要做好應對
，其中包括疫情導致的風險
。
