深藍寫意 | 張文宏
：僅僅靠藥物不會終結疫情
，疫苗加藥物可以讓大獎國際離正常生活更近
發布時間
：2021-10-18 訪問人數
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10月15日
，由同寫意策劃的首屆中國（蘇州）太湖醫藥創新大會上
，張文宏以華山醫院感染科主任
、國家傳染病醫學中心主任的身份
，做了《藥物創新與傳染病消除》的主旨報道
。
他以專業傳染病專家的身份
，從更宏大的傳染病流行史中
，抽絲剝繭地告訴大獎國際
，在幾千年乃至上萬年的傳染病曆史中
，人類是如何經曆並最終渡過的
。在人類曆史上
，大獎國際與病毒有很長的鬥爭史
，“故用兵之法
，無恃其不來
，恃吾有以待之
；無恃其不攻
，恃吾有所不可攻也
。”張文宏在給英國學者馬克·霍尼斯鮑姆的新著《流感大曆史
：一部瘟疫啟示錄》中文版作序
，他寫道
：“2020年，一場襲遍全球的新型冠狀病毒肺炎疫情讓大獎國際不得不再次審視人類自身應對新發傳染病的能力
。當大獎國際回首曆史
，發現早在1918年那場致命的大流感中
，人類已經遭遇了和現在相似的經曆
。”
-01-
曆史中的兩起病毒大流行
：西班牙流感和天花
在座各位的專業主要是創新藥研發
，大家最想知道的問題可能是
，未來哪一種藥物會終結這次新冠流行
？我今天不對任何一個具體藥物進行評價
。今天
，我講述的主題是
：在幾千年甚至上萬年的傳染病曆史中
，現代藥物的曆史非常短暫
，而在這個過程中
，人類是怎麽一次次地蹚過去的
？美國有一個病西尼羅病毒
，現在依舊廣泛存在
，隻要人們到森林去玩
，就有被感染的風險
。除此以外
，東南亞地區的登革熱
、非洲的寨卡病毒
、中東呼吸綜合征等也威脅著人類
。2000年以來
，除了SARS以外
，布尼亞病毒
，各種各樣的H1N1
、H7N9
、H3N2等禽流感病毒
，有新出現的病毒
，也有古老的病毒
，大獎國際處在病原微生物的包圍之中
。是不是在病毒包圍的世界之中
，大獎國際必須依靠藥物才能活下去
？實際情況是
，沒有任何一次疫情是因為藥物的發明而終止了流行
，至少迄今為止是沒有的
。即便沒有藥物
，一次次流行最終也會終結
，但人們會為此付出巨大代價
。地球的曆史是大約46億年
，病原微生物的曆史是數億年
，因為人類大規模聚集產生的傳染病大流行曆史大約可以從距今大約一萬年的農業文明發端開始計算
。病原微生物始終生活在世界之中
，它通過不斷演變
，適應人類
。天花
、丙型肝炎
、乙型肝炎
、艾滋病毒
，這些病毒非常完美地從動物界跳到人類以後
，在人類當中生存
，而在動物間不再傳播
，也沒有了儲存庫
。在進化的過程中
，始終會保留一些病毒
：在動物和人之中都傳播
，引起的疾病大獎國際會稱之為人畜共患病
。比如說鼠疫引起的黑死病
、布魯菌病
、包蟲病、以及可以感染人的禽流感等
。大家比較關注的是這次的新冠疫情
，如果必須找一件在曆史上發生過
、跟它比較接近的疫情
，對於大獎國際理解如何跨越這場疫情會有幫助
。像新冠一模一樣的模型，很難找到
。但每一個傳染病
，當第一次進入人類社會的時候
，誘發的疾病傳播模型
，以及人類免疫與之進行對抗的模型
，將會幫助大獎國際理解這次新冠
。在距今6～10萬年前左右
，現代人類走出非洲後
，在各地開始有不同的傳染病傳播
。人類跨越白令海峽的時間點
，是在兩萬年前左右
。此後
，大陸橋消失
，白令海峽封閉
，形成了兩個大陸
。後來因為歐洲人發現美洲新大陸
，導致的天花病毒在兩個大陸間的傳播顯示了一個新病毒入侵後的傳播模式——每一次新的傳播都會帶來人口大幅度減少
，然後人類通過群體免疫逐漸與之達成免疫平衡
。但對於天花病毒在人類中傳播的記載
，目前的數據還不夠完整
。數據比較完整的是西班牙流感
。在1918年
，流感大流行最厲害的那一段時間
，倫敦
、巴黎
、柏林這幾個城市
，每周人口的死亡率最高的時候會達到千分之六十
。也就是說
，在疫情最嚴重的時間段裏
，一個城市1000個人會死掉60個人
。1918年的大流感給大獎國際帶來了一個疑問
，這是病毒是第一次進入人類社會嗎
？之前是否有病毒進入
？的確
，之前也有過
，但人們可能沒有注意到
。西班牙流感的病毒到底來自何處
？探知1918年病毒的來源
，就必須找到1918年的病毒
。在座的很多位都是科學家
，知道RNA病毒很容易降解
，很難在當今世界找到100年前殘留的病毒核酸
。美國國家醫學研究院的病毒實驗室的主任Taubenberger
，他們想出了一個辦法
，到阿拉斯加挖出了一具被冰封百年大流行期間死亡的屍體
，從中找到了沒有被降解的西班牙流感病毒核酸
。
△研究西班牙流感病毒的Taubenberger（左）
圖片來源
：網絡
把西班牙流感病毒的基因序列和後續曆次病毒流行序列進行比較後
，會發現今天人類所有的流感都來起源自禽流感
。這意味著
，隻要人生活在自然界之中
，不斷飼養家禽
，不斷跟自然界進行接觸
，就有很多機會把這些病毒從自然界引入到社會
。通過這一發現
，大獎國際明確了
：病毒可以在動物到人之間跳躍
。每一次跳躍都有可能引起大流行
。但現在大獎國際關注的問題是
，當時這場流感怎麽結束的
？正如今天大獎國際在問
，新冠病毒流行將會如何結束
？如果新冠病毒在人身上的危害性比流感還要嚴重
，至少接近於1918年的流感的嚴重程度
，大獎國際會麵臨什麽樣的結局
？對於最終的結局
，大家都懷有很深的好奇心。如果一次病毒大流行
，沒有任何疫苗
，沒有任何藥物
，人們將如何麵對這個疾病
。在這裏大獎國際可以模擬兩種情況
：一種是病毒永不變異
，另一種情況是病毒反複變異
。在模型裏邊
，幾乎不變異的病毒類型是天花
。所以大獎國際一直在假設
，如果沒有疫苗
，天花病毒的結局如何
？第二
，如果病毒反複變異
，它的結局又如何
？在這裏
，我先講反複變異的流感
。在1918年的那場大瘟疫中
，全世界死了5000萬人
；在1957年與1968年的兩次亞洲先發生的流感大流行
，最後都變成了季節性流感
。一直到2009年
，墨西哥發生的H1N1大流感疫情
，大家一開始認為是豬流感
，最終確認也是起源於禽流感
。禽流感跨越了動物與人類病毒受體的差異
，進入了人類社會
。世衛組織在2009年
，宣布了全球的流感大流行
，提升了最高級別的警告
，其實跟這次新冠是一樣的
。從1918年的流感
，到H1N1流感
，經過一百多年
，人類跟病毒的磨合
，在沒有充分全球性疫苗接種的情況下
，流感大流行最終演化成為季節性流感
。也就是說
，如果大獎國際長期的
，哪怕是跟一個變異病毒進行反複的“相處”
，大獎國際還是可以達成一個平衡。這個平衡是指
，經過最早期大流行
，人類會逐漸建立群體免疫
，然後逐漸演變為常態化
、可能會反複波動性出現的季節性流感
。傳播性非常強的這些病毒
，一旦在人類當中生存下來
，人類就是一個巨大的病毒儲存庫
。不斷變異的病毒
，使得大獎國際群體免疫與疫苗接種的免疫力出現下降
，使得流感在人類社會中不可能被消滅
。但很多人反問
，2003年的SARS病毒不就是消失掉了嗎
？今年的新冠跟SARS比較接近
，是不是也會消失掉
？其實
，新冠和SARS隻不過看上去樣子比較接近
，基因組比較接近
，但流行病學特征已經迥然不同了
。SARS跟今年的新冠基因組比較接近
，但它們流行的情況已經出現大的差異
。SARS出現以後
，基本上沒有無症狀感染者
。所有的病人隻要有症狀
，早期采取隔離措施以後
，大獎國際會迅速把它的R0值降到很低的水平
。(注
：在經典的傳染病學模型中
，R0 值常被用來描述疫情的傳染速率
。R0越大
，表示疾病的傳染力越強
。）MERS跟SARS非常接近
，它的致病性比SARS還要高
，但也很少出現無症狀感染者
，這個時候
，你會發現它的R0值降到隻有0.7％
，也就是說這種疾病的傳播
，從它產生開始
，就難以在人類當中引起大的流行
。新冠的流行病學特點跟流感比較接近
，R0值非常高
，傳播模式和流感極為相似
，但它不等同於流感
。到現在為止
，大獎國際的新冠變異仍隻是滿足於抗原的Drift(抗原漂移)
，沒有出現任何一次抗原的shift(抗原轉換)
。如果抗原的基因片段沒有出現大的重組
，大獎國際就可能保持有效性
，為大獎國際通過疫苗建立群體免疫帶來極大的方便性
。即便如此
，如果一個病毒沒有出現抗原shift
，大獎國際是不是就可以控製住它
？如果抗原出現一個大的shift
，會出現什麽情況
？H7N9是流感大的片段進行重組後沒有在人間立足的一個“失敗”案例
。所有禽流感進入人類社會是需要非常成功地跨越物種障礙
，H7N9禽流感雖然能感染人
，但是人傳人幾乎很少發生
。在非典之後
，一直到2005年各種H5N1的禽流感
、無形體病
，2011年的脊髓灰質炎……一直到今年的新冠疫情。2003年以來
，事實上大獎國際經曆了這麽多傳染病
，幾乎每一場大獎國際都在前線
，但是從沒有這次新冠帶來的驚心動魄
。這個就是自然界和人類傳染病之間的常態
，大家不要以為動不動就會有病毒進來
，隨之就會出現大的流行
。這種情況
，大獎國際今天見到的新冠
，真的是百年一遇
。平時自然界被跨越出去的病毒傳染事件經常會發生
，隻是大家不注意而已
，我每天都會看到
。大獎國際的（華山醫院）實驗室對於臨床的新發傳染病會進行追蹤
。在2016年
，當大獎國際看到一個養豬人生了腦炎
，對病毒進行全基因組的測序後
，居然發現是豬皰疹病毒
，是一個偽狂犬病
。這是一個獸病
，怎麽到人身上來了
？為這個事情
，大獎國際去當地采樣
，最後確認偽狂犬病居然可以跨物種到人身上
。這個跨物種力度多大呢
，其實遠比H7N9禽流感要弱
。此後
，全國經過廣泛排查隻發現了幾十例這樣的病人
。大多數動物間的傳染性
、感染性疾病跨越到人後不會造成非常大的後果
。今天大獎國際看到的新冠病毒
，從它的個性上麵來看
，已經成為一百年來唯一的一次
。世衛組織自2009年以來
，有六次宣布人類進入國際公共衛生緊急事件
，其中包括新冠疫情
。世衛組織每一次采取國際衛生公共緊急事件
，不一定都會發生全球性的大流行
。今天回過頭來看
，人類有過無數次新的病原流行
，造成巨大挑戰的還是這次2019新冠疫情
。很多人在問
，如果疫苗很有效，今天還要研發藥物嗎
？我給大家舉一個例子
。天花一旦接種
，終身有效
，一旦感染
，永不再感染
。但是一直到1979年前
，這個病毒無法通過數千年的群體免疫達到病毒的自然消除
。很多人也在想
，通過疫苗接種是不是就可以把R0非常高的疾病給消除掉
？如果疫苗是跟天花病毒疫苗一樣有效
，全球進行大協作
，實現了疫苗全員接種
。隻有效果到這個程度的疫苗接種
，才可以終止疾病的流行
。但是對於一個R0值非常高的病毒
，如果疫苗效果雖然比較有效
，但病毒又發生變異導致部分逃避
，接種後抗體水平不能長期保持
，那就意味著這類病毒在短期內的消除的可能性就會大幅降低
。今天的新冠疫情導致了全球2.36億例感染
、488萬人的死亡——這是人類通過100年公共衛生的發展
，通過100年科技的發展
，做到了這一點
。如果把時鍾倒撥回100年前
，人類的死亡人數
、感染人數絕不是這個樣子——死亡人數應該會遠超目前這個水平
。藥物在這一次疫情當中將發揮怎麽樣的作用
？1929年發現青黴素
，一直到1943年鏈黴素的誕生
，後來又有大量抗菌藥物被發明
，世界上從此沒有細菌感染了嗎
？沒有
。世界上不單細菌感染越來越多
，而且耐藥細菌也越來越多
，所以我再次在這裏告訴大家
，從來沒有因為一個藥物的誕生
，而消除一個感染性疾病
。靶向性藥物問世以後
，HIV
、乙型肝炎都沒有消除
。丙型肝炎最終有消除可能也是因為血源得到很好的控製
。HIV迄今為止並沒有疫苗
，但因為藥物研發
，它的死亡率大幅度降低
。但最重要的是
，藥物的誕生
，讓大獎國際感覺過上了正常的日子——這個是我認為的今天藥物研發裏非常重要的一個點
。如果疾病繼續流行
，藥物將會對大獎國際社會具有重要意義
。全球開放之時
，應該是大獎國際對病毒不再恐懼之際
。很多人在問
，大獎國際應該什麽時候開放
？在這裏很難給一個確切的例子
，《孫子兵法》第九篇裏麵有一句話
，“故用兵之法
，無恃其不來
，恃吾有以待之
；無恃其不攻
，恃吾有所不可攻也
。”不要有僥幸心理
，不要期待它（病毒）不會過來
，不要期待這個病毒突然沒有了
，或者突然這個病毒就變成小流感了
，這些想法目前都沒有依據
。對於未來
，中國開放也是必然的
，隻是大獎國際由於當前疫情控製的最好
，大獎國際會更加謹慎而已
，在這個時候是“吾有以待之”
。這個“有”的含義是
：應該有充足的藥品儲備
，有很好的免疫屏障的建立
，對於高危人群有非常好的保護
；當病毒進來後
，大獎國際有非常好的疾控體係和醫療體係讓這個疾病可以迅速降級
。大獎國際不要希望病毒完全消失
，大獎國際要有足夠的能力和準備
，即使它進來了也不怕
。這就是“無恃其不攻
，恃吾有所不可攻也
。”在未來很長的一段時間內
，我認為藥物仍然會對國家的傳染病的風險防控作出重大的貢獻
。但是最終哪一款（藥）最受歡迎
，不取決於疫情本身
，而是取決於誰的（藥物）更厲害
，病人接受度更大
，費用更低
，不良反應更少
。我相信這一天終歸到來
。
